نانودارورسانی به مغز با اسب تروا(1)

مقدمه

مغز دارای یکی از بهترین سیستم‌های امنیتی در بدن است، به‌طوریکه از طرف خارج به‌وسیله‌ی جمجمه و از داخل، به‌وسیله‌ی سد خونی- مغزی (BBB) محافظت می‌شود. وظیفه BBB بقای هموستاز مغز، و ایجاد محیطی بی‌همتا برای مایع خارج سلولی سیستم اعصاب مرکزی (CNS) است، و قادر است تا ترکیبات آن را به‌طور بسیار دقیقی کنترل نماید. مناطقی ازCNS که حاوی مایع خارج سلولی است، عبارتند از: مغز، آب میان بافتی موجود در سلول‌های پارانشیمال طناب نخاعی، مایع مغزی نخاعی بطن‌های مغز و همچنین فضای تحت عنکبوتیه مغزی و نخاعی. ساختمان BBB از سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌های مغز و نخاع تشکیل شده است. مشخصه این سلول ها، وجود اتصالات فشرده‌ای است که در پیرامون آنها به‌طور پیوسته قرار گرفته و آنها را محکم به یکدیگر متصل کرده است، و در نتیجه، مانع از ایجاد هر نوع مسیر آب گذری، بین این سلول‌ها می‌شود. وجود اتصالات فشرده و نبود گذرگاه‌های آبی بین سلولی، به شدت حرکت مواد قطبی محلول در آب را از طریق سلول‌های اندوتلیال مغز محدود می‌کند. البته مواد معینی وجود دارند که می‌توانند به‌صورت غیر فعال از طریق سلول‌های اندوتلیال مغز انتشار یابند. این انتشار بستگی به میزان چربی دوستی و وزن مولکولی آنها دارد. داروهایی که دارای وزن مولکولی بالای 500 دالتون هستند به‌طور طبیعی قادر به انتشار غیر فعال از طریق BBB نیستند. گر چه تعداد زیادی از داروها، که دارای وزن مولکولی و خاصیت چربی دوستی مناسبی هستند، به‌طور طبیعی و به آسانی از BBB عبور می‌کنند، اما، به سرعت به‌وسیله‌ی پمپ‌های رو به خارج بسیار قوی به جریان خون برمی گردند. از میان این سیستم‌های تلمبه‌ای می‌توان از پلی گلیکوپروتئین (Pgp) ، پروتئین مقاوم چند دارویی (MDR) ، و نیز MOAT (حامل آنیون‌های آلی چندگانه) نام برد. از آنجائیکه مغز برای انتقال مواد و همچنین دفع زائدات حاصل از سوخت و ساز خود، به خون وابسته است، سلول‌های اندوتلیال باید قادر باشند تا به منظور تبادلات محیط داخلی و خارجی، و دفع مقادیر متنوعی از ترکیبات درونساز مانند مواد آب دوست (قندهای شش کربنی4، آمینو اسیدها، ترکیبات پورین، و مواد مونوکربنی)‏، و لیپوپروتئین‌ها (LDL) به‌عنوان واسطه‌های حمل مواد عمل کنند. برخی از این حامل‌ها مواد را به‌طور یک‌طرفه و برخی دوطرفه از غشاء سلول منتقل می‌کنند. پس بعضی از مواد محلول به‌طور دو قطبی عمل می‌کنند، یعنی دارای این امتیاز هستند که می‌توانند هم به مغز وارد وهم از آن خارج شوند. نتیجه می‌گیریم که،BBB مانع بزرگی برای رساندن مقادیر موثر دارو به مغز و درمان آن است و بنابراین، تلاش زیادی می‌طلبد تا بتوان براین حصار غلبه کرد. به‌عنوان مثال می‌توان، از طریق فشار تراوشی این اتصالات فشرده را گشود، و یا با استفاده از پیش‌داروها یا سیستم‌های حامل مانند آنتی بادی‌ها، لیپوزوم‌ها و نانوذرات بر این امر فائق آمد. در هر صورت، گشودن این اتصالات فشرده از طریق فشار تراوشی یک روش بسیار تهاجمی است که باعث ورود مواد ناخواسته به داخل مغز می‌شود. استفاده از پیش‌داروها می‌تواند باعث افزایش چربی دوستی و نفوذ و ترابری بهتر مواد از حصار سلول‌های آندوتلیال چربی‌دوست، شود، همچنین این پیش‌داروها می‌توانند از سیستم‌های حامل وابسته به غشاء استفاده نمایند. به هر حال در بسیاری از موارد، یا نمی‌توان یک پیش‌داروی مناسب تولید کرد و یا اینکه مولکول ساخته شده بسیار بزرگ است.

حامل‌های کلوئیدی، در مقایسه با سایر سیستم‌های حامل در  BBB، از مزایای بیشتری برخوردار هستند. برای مثال گیرنده‌های لیپوپروتئینی و سیستم‌های ترانس سیتوز ترانسفرین از این گروه هستند که می‌توانند به‌عنوان سیستم‌های دارورسانی سریشمی (کلوئیدی) ذره‌ای مورد استفاده قرار بگیرند.

نانوذرات

نانوذرات از منظر داروسازى، طبق تعریف دانشنامه فناورى داروسازى عبارتند از ذرات سریشمى جامد كه از ماكرومولكول‏ها ساخته شده‏اند و داراى ابعاد 1 تا 1000 نانومتر( 1 میكرون)، هستند.  قسمت اصلى و فعال آنها (دارو یا مواد فعال بیوزیستى)، نا محلول، طعمه گونه و كپسول دار هستند و یا اینكه این قسمت ها، به‏طور جداگانه به آنها متصل شده است.  در سال 1980 ، پروفسور اسپیسر  براى اولین بار استفاده از نانوذرات را براى عبور داروها از BBB در انستیتو فناورى فدراتیو سوئیس در زوریخ مطرح كرد. او اولین كسى است كه از سال 1960 تا 1970 ، به‏طور اصولى و قاعده‏مند، روى این موضوع كار كرد و باعث پیشرفت آن شد.

در ابتدا براى نشان دادن امكان انتقال داروها به‏وسیله‏ى نانوذرات BBB ، از هگزا پپتید دالارگین (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg)  استفاده شد، كه به نانوذره‏اى در ابعاد 250 نانومتر، تحت عنوان پلى بوتیل سیانوآكریلات، كه از تجزیه پذیرترین مواد زیستى است، متصل شده بود. نانوذرات را براى مدت 4 ساعت با این دارو پرورده كردند. نتیجه كار، اتصال 40 درصد از دالارگین اولیه بود. سپس این ذرات را با سورفاكتانت  پلى  براى مدت 30 دقیقه پروراندند به‏طوریكه بین قسمت اتصالى پلى سوربات با قسمت محلول آن تعادل بر قرار شد.  ماده حاصل را از طریق ورید به موش تزریق كردند و اثر ضد درد وابسته به دوز آن را به دو روش تست ضربه – دم  و تست صفحه داغ بررسى كردند.

ده دقیقه قبل از تزریق این تركیب، از آنتاگونیست گیرنده افیونى ? نالوكسان به‏صورت  داخل وریدى استفاده شد، و در نتیجه از اثر ضد درد نالوكسان به‏طور كامل جلوگیرى شد.  هر دو آزمایش، نشان داد كه دالارگین توانسته‏ است به‏طور مركزى و نه محیطى ،بر CNS اثر بگذارد و ثابت  کرد كه دالارگین توانسته‏ است  از BBB عبور کند. در مقایسه با نانوذرات پوشیده شده با پلى سوربات 80 ، هیچكدام از گروه كنترل نتوانستند اثر ضد درد خود را اعمال كنند. گرو ههاى كنترل عبارت بودند از: 1- محلول دالارگین؛ 2- محلول پلى سوربات -3 سوسپانسیون نانوذرات پلى بوتیل سیانو‏ آكریلات؛ 4- مخلوط دالارگین و پلى سوربات 80؛ 5 -دالارگین به همراه نانوذرات؛ 6- مخلوط ؛ دالارگین، پلى سوربات 80 و نانوذرات كه قبل از تزریق به‏خوبى با هم آمیخته شدند؛ 7- دالارگین.  متصل به نانوذرات بدون حضور پلى سوربات 80.

ادامه دارد...

منبع: ماهنامه فناوری نانو

تنظیم برای تبیان: محسن مرادی